基因工程细菌 -- 人体肠道内的活体药物工厂

近年来的大量科学研究证实，肠道系统与人体健康息息相关，肠道里的微生物通过调节内分泌、代谢、免疫、甚至神经活动影响肠道以及身体的其他器官的生理与功能。和度生物创新地利用和整合 合成生物学工具、 肠道生物学、疾病生物学，针对特定的疾病靶标有目的性地 设计和构建基因工程菌，并将之开发为活体药物。这些人工合成的工程细菌在到达肠道后，可以发挥类似微型药物工厂的功能，代谢掉有害的物质，或是分泌出特定的因子，精准地调节不同的疾病相关信号通路，从而治疗疾病。在完成它们的职责后，这些基因工程菌就会被人体排出并失活，不对身体或环境产生其他负面影响。

和度生物的多个技术平台

合成生物学技术平台

  • 基于科学原理和清晰目的设计基因“电路”
  • 通过CRISPR-Cas9等多种分子生物学工具对细菌基因组进行高效改造
  • 基因工程改造兼顾细菌稳定性、有效性、安全性

转化医学技术平台

  • 基因工程菌在相关疾病动物模型中药理药效学研究
  • 工程菌毒理学、药物代谢动力学研究
  • 生物标志物研究

发酵工艺技术平台

  • 基于DoE的科学理念实施工艺开发
  • 多种可选的发酵工艺控制策略，适应各种类型底盘菌
  • 确保基因工程菌培养的批间一致性和稳定性

药物制剂技术平台

  • 活菌制剂处方和工艺开发：根据不同的适应症开发不同剂型、处方和工艺
  • 稳定性研究：确保生产、运输及储存过程中的稳定性
  • 技术转移 & 中试放大：确保临床及商业化样品高效、高质量供应

人类疾病发生发展机制非常复杂，尤其是各种慢性疾病。传统的药物方法学几十年里在多数疾病中均未取得治疗突破。从肠道生物学维度去认识和治疗这些复杂疾病，是近些年科学研究带来的希望。通过基因设计和改造的工程菌可以在肠道内靶向调节肠道代谢、内分泌、免疫和神经功能，从而定向控制肠道以及其他器官的病理分子机制，并治疗疾病。该新型药物方法在安全性、有效性等多个方面具有独特优势。

清晰靶向性

与天然菌株不同，基因工程菌的疾病调节能力是基于科学原理人为设计构建，其针对的信号靶点更加清晰，作用机制也更为明确

良好安全性

基因工程菌底盘载体均为无致病性的菌种。药物通过口服递送到肠道后在肠道内局部发挥功能，不会进入血液或者到达其他器官

多靶点调节

基因工程菌可表达多个靶点基因，从而对多个疾病信号同时进行调节，这样对于机制复杂的多种慢性疾病可能产生更好疗效

生产成本低

基因工程菌药物生产流程相对其他大分子或者基因治疗药物要更为简单，因此药物价格可能较低，能满足更多患者的支付能力

基因工程菌药物是一种革命性的新兴药物方法学。这一方法学的基础来自近十年肠道生物学和基因编辑领域的快速发展。科学家们已发现肠道功能与人体健康和多种疾病息息相关。除肠道自身疾病外，肠道病理通过多种方式，比如致病因子包括代谢产物、细胞因子、免疫细胞迁移等通过血液系统、淋巴系统、或者神经系统，直接导致其他器官疾病的发生和进程。这些科学原理奠定了基因工程菌药物的研究基础。

肠道细菌代谢产物可调节其他组织器官

肠道细菌可通过代谢产物如短链脂肪酸、胆汁酸等直接调节小肠上皮细胞、免疫细胞、以及其他器官组织细胞上的功能

Zheng, X. et al. Emerging targetome and signalome landscape of gut microbial metabolites. Cell Metabolism, 2022, 34(1), pp.35–58.

肠道免疫可影响系统免疫及远端器官

肠道免疫细胞 / 免疫因子可通过肠道神经系统或者血液循环系统影响大脑或其他器官的功能。

Antonini et al. How the Interplay Between the Commensal Microbiota, Gut Barrier Integrity, and Mucosal Immunity Regulates Brain Autoimmunity. Frontiers in Immunology, 2019

近20年与肠道生物学/细菌研究相关CNS封面

基因工程菌药物方法学相关文章列表

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  • Developing a new class of engineered live bacterial therapeutics to treat human diseases, Nature Communications, 2020

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